Fortschritte bei der Entwicklung der trans-splicing Therapie für DEB: Korrektur von Kollagen 7 Mutationen durch direkte Anwendung auf der Haut
Neue wissenschaftliche Publikation aus der EB-Haus Arbeitsgruppe Koller
Vererbte Veränderungen im Kollagen 7 Gen verursachen in den Hautzellen von DEB Betroffenen eine fehlende oder fehlerhafte Produktion des Kollagen 7 Proteins. Die Folge ist ein gestörter Zusammenhalt der Hautschichten, oft begleitet von massiver Blasenbildung. Es besteht ein klarer medizinischer Bedarf für PatientInnen mit schweren rezessiv vererbten DEB (RDEB) Formen, aber auch für Betroffene mit einer dominanten DEB (DDEB) Form, die meist mit milderer lokalisierter Blasenbildung einhergeht. Bislang stand die Entwicklung von Therapien für DDEB Patienten nicht im Mittelpunkt, und sie sind derzeit von Gentherapien ausgeschlossen. Die trans-splicing Methode hat nun aber das Potenzial einer ursächlichen Behandlung aller DEB Formen.
Mit dieser Technologie wird gezielt der fehlerhafte Abschnitt der Kollagen 7 Gen-Abschrift in den DEB Hautzellen repariert, wodurch die Bildung eines normal funktionierenden Kollagen 7 Proteins, und somit der Zusammenhalt der Hautschichten erreicht wird. ForscherInnen des EB-Hauses haben die trans-splicing Methode über viele Jahre optimiert und zwei potente Reparatur-Bausteine (genannt RTM) entwickelt, die entweder den vorderen oder den hinteren, veränderten Abschnitt der Kollagen 7 Gen-Abschrift in den Hautzellen durch einen korrekten austauschen. Im Zuge einer klinischen Anwendung wird eines dieser RTMs in die Hautzellen eingebracht, je nachdem wo im Gen die Mutation sitzt.
Nun haben die EB-Haus WissenschaftlerInnen eine schmerzreduzierte Methode entwickelt, bei welcher das RTM direkt in der Haut (in situ) die defekte Gen-Abschrift reparieren kann. Hierbei wird das RTM in ein DNA Molekül verpackt, welches keine Virus-DNA enthält, und daher nicht dauerhaft in der Zelle bleibt, so wie es bei der bereits angewandten Genersatztherapie der Fall ist. Somit wird das Risiko einer negativen Veränderung der zelleigenen DNA minimiert. Um das Molekül effizient in die Hautzellen einzuschleusen, wird es auf sogenannte Liposomen geladen. Dies sind winzige Kügelchen, deren Wand, gleich der Zellwand, aus Fettstoffen besteht. Wenn die Liposomen also die Hautzellen erreichen, verschmelzen sie miteinander, wodurch deren Inhalt in die Zelle transportiert wird. Somit könnte durch einfaches Auftropfen des Molekül-Liposomenkomplexes auf Wunden der Haut die Genkorrektur in den Hautzellen stattfinden.
Dies wurde mithilfe eines Modellsystems aus künstlich gezüchteter RDEB Haut im Labor getestet. Die ForscherInnen konnten eine erfolgreiche Korrektur durch die trans-splicing Methode nachweisen, da zwischen den Hautschichten ein gesundes Kollagen 7 Protein gebildet wurde. Auch wenn bis zur Anwendung an DEB Betroffenen noch viele Schritte nötig sind, wurde mit dieser Studie die Basis für eine mögliche in situ trans-splicing Behandlungsmethode für RDEB und DDEB Betroffene gelegt.
